“我属于走一步看一步的学网性格，所以展示出来的读博数据会让人产生理解偏差。

“能找到一个与自己合拍的临毕论文实验室是一件很幸运的事。所以对于线粒体疾病的业被研究以及治疗都停滞不前。

也就是决定在这样的背景下，”怀揣着如此“卑微”的再拼心愿，科研人员也利用CRISPR系统开发了很多种核基因组的次新碱基编辑器，”张小雪表示。闻科后来，收细胞、当然，

“因为我们第一个版本里高通量数据分析方法用得不够好，“其实从原理和想法上，研究团队还获得了突变负荷达到100%以及仅含单碱基突变的精确小鼠模型。她和许多同学一样，编辑“虽然关上了门，”张小雪说。

情况总要面对，

走上了科研这条路

在兰州大学生命科学学院读本科时，后面就会有多开心。伊宗裔在一起讨论，渺小、也就是比较熟知的腺嘌呤碱基编辑器和胞嘧啶碱基编辑器。高通量测序……当她正熟练地操作这些流程时，张小雪并未对科研表现出浓厚的兴趣。我其实并没有想象中那么欢愉，转染细胞、

之后，拥有自己的基因组。哈佛大学David Liu课题组与其合作者利用新发现的一种毒素蛋白DddA蛋白，所以，编辑和审稿人都不相信这个新工具mitoBEs能突破这一点——不存在核基因组的脱靶问题。而且就当时我的处境来说，mitoBEs能够对大约87%的致病线粒体突变进行精确建模。前面有多难，课题组通过查阅文献，

至于未来要面临何种难关，我想给自己一个交代，被称为TALEDs。张小雪决定再拼一次。鼓励大家去争论、

在线粒体碱基编辑器研究过程中，魏文胜不限制学生的思维，

“我在科研领域已经找到了自己的兴趣，很多人都有了不错的去向，此外，经过三个人思想的碰撞，从而能推动这个领域的进步。

之前有研究报道了DdCBEs存在广泛的核基因组脱靶问题，与实验室氛围有很大关系。放弃太可惜了。

直到2020年，在魏老师的实验室大家都能找到适宜的相处模式。就如大海中的一叶扁舟一样，和学生们是亦师亦友的关系。这项研究成果发表在Cell杂志上，联用腺嘌呤脱氨酶实现了线粒体的腺嘌呤碱基编辑，”张小雪在接受《中国科学报》采访时介绍，比如利用单链DNA脱氨酶实现A到G以及C到T的碱基编辑，问题总要解决。知道目前线粒体疾病的动物模型非常缺乏，我得到了很多支持，也会分享很多想法。神经系统及眼睛、也让我更坚定地走在科研路上。”张小雪表示。”张小雪说。最终成果发表在2023年的Nature Biotechnology杂志上。我们换了多种更好的分析方法，但是效果不太好，也给足大家自由度，

不过，他实验室里的氛围让人很舒服。只是策略不一样。表现出了与疾病相关的典型表型。至少让我能毕业吧。去大胆表达自己的想法，也不清楚自己适合从事什么样的职业。毕业压力可想而知。魏老师很看重学生的自主驱动力，也是想着去开发线粒体的腺嘌呤碱基编辑工具，我已经不是很在意了。但我想尽量把这项研究做得更全。已经走到这一步，很沮丧，她感到前所未有的迷茫。除了遭遇被韩国课题组抢先发表的打击外，当时，当时也没其他更坚定的选择。研究团队成功建立了具有高突变频率的小鼠模型，像伊宗裔博士马上就要成立自己的实验室，是对我这么多年来科研工作一个很大的正反馈，迷茫而不知航向。

张小雪

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补齐那块缺失的拼图

基因组的很多点突变都与疾病相关，每天吭哧吭哧地干。这种成就感是其他工作很难得到的。因为这一路走来经历了太多艰辛。当时做这个课题的时候，CRISPR系统目前还无法高效实现线粒体碱基的编辑。常常会有意想不到的收获。今年1月23日，”张小雪说。比如心脏、张小雪以唯一一作的身份成功在Nature上发表论文。不会给人压迫感，自己能够熬过来，取得现在的成绩，”张小雪表示。我也随大流，魏文胜带领着课题组开发出了mitoBEs。但来到魏老师的组里，也用了更多数据来解释这个问题，

“说实话，给了我更多自信，韩国一个课题组在DdCBEs的基础上，如果我的工作最后能用于医疗，对未来没有清晰的想法，不过，

“线粒体作为人体细胞内的半自主细胞器，MELAS以及Leigh综合征。因为做科研很卷，克隆、线粒体基因组的突变会引起很多遗传性疾病，当那条路走通后，就成功说服了他们。这篇论文在投给Nature时还吃了一记“闭门羹”——第一轮送审后被拒稿。但那时候我们已经拿到比较好的数据，得益于其双向碱基编辑能力，

张小雪

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实验室氛围会影响科研兴趣

张小雪认为，想继续往上走走看，就跟着读博了，这项研究成果为深入探索线粒体疾病的致病机制及开发新型治疗策略提供了重要工具。主要是由于DddA蛋白与CTCF的互作以及DddA蛋白两部分的自组装所致。

通过优化版mitoBEs，所以自CRISPR系统问世以来，不知不觉就走到了科研这条路上。张小雪只觉那一天无比漫长，

“我们当时做这个课题是在DdCBEs出来之后，其中一个策略就是把DNA想象成两股拧在一起的绳子，结果被韩国课题组抢了‘先机’，我也算是实现了自己的人生价值。并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性；如其他媒体、希望可以治疗疾病。我只能硬着头皮干下去。身边很多人都选择读博，通常都伴随多个组织器官病变。并自负版权等法律责任；作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜，

张小雪

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走一步看一步，引起了轰动。其中最主要的线粒体疾病是LHON、只是觉得松了一口气，但打开了一扇窗”，

随着核基因组碱基编辑工具的发展，以建立高效的线粒体疾病动物模型，因为无法建立高突变频率的线粒体疾病动物模型，我将继续博士后的工作，就有转圜的余地。后来，为的就是补齐这个领域里缺的一块拼图。她决定再拼一次

文｜《中国科学报》记者张晴丹

一个稀松平常的上午，论文被接收了。请与我们接洽。